Stresul poate fi bun: noi indicii pentru a elimina acumularea de proteine ​​toxice în demență

Cercetătorii au arătat că un anumit stres poate fi bun pentru celule și au găsit un mecanism nou care poate ajuta la prevenirea acumulării de încurcături de proteine, care sunt observate frecvent în creierul persoanelor cu demență.

Se pretinde în mod obișnuit că puțin stres poate fi bun pentru tine. Oamenii de știință au arătat acum că același lucru poate fi valabil și pentru celule, dezvăluind un mecanism recent descoperit care ar putea ajuta la prevenirea formării încurcăturilor de proteine ​​​​întâlnite frecvent în demență.

O caracteristică a unor boli precum[{” attribute=””>Alzheimer’s and Parkinson’s – collectively known as neurodegenerative diseases – is the build-up of misfolded proteins. These proteins, such as amyloid and tau in Alzheimer’s disease, form ‘aggregates’ that can cause irreversible damage to nerve cells in the brain.

Protein folding is a natural process in the body, and in healthy people, cells perform quality control to ensure that proteins are appropriately folded and misfolded proteins are eliminated. However, in neurodegenerative diseases, this system becomes impaired, which can have disastrous implications.

As the global population ages, an increasing number of people are being diagnosed with dementia, making the search for effective drugs ever more urgent. However, progress has been slow, with no medicines yet available that can prevent or remove the build-up of aggregates.

Reconstrucție 3D de înaltă rezoluție a sondei de agregare localizată în ER într-o celulă vie, vizualizată cu un microscop cu scanare laser. Lumina emisă de sondă este codificată cu culoarea hărții termice în funcție de durata de viață a fluorescenței, ceea ce face ca agregatele sale să fie vizibile deoarece au o durată de viață mai lungă și apar roșu-gălbui pe fundalul de viață scurt normal, care apare în verde. Credit: Edward Avezov/Universitatea Cambridge

Într-un studiu publicat astăzi (6 mai 2022) în jurnal comunicații cu naturaO echipă condusă de oameni de știință de la Institutul de Cercetare a Demenței din Marea Britanie de la Universitatea din Cambridge a identificat un nou mecanism care pare să inverseze acumularea de agregate, nu prin îndepărtarea completă a acestora, ci prin „replierea” acestora.

„La fel ca atunci când suntem stresați de o sarcină grea de muncă, celulele pot de asemenea „deveni stresate” dacă li se cere să producă o cantitate mare de proteine”, a explicat dr. Edward Avezov de la Institutul de Cercetare a Demenței din Marea Britanie de la Universitatea din Cambridge.

„Există multe motive pentru care acest lucru ar putea fi, de exemplu, atunci când produc anticorpi ca răspuns la o infecție. Ne-am concentrat pe stresul unei componente a celulelor cunoscute sub numele de reticul endoplasmatic, care este responsabil pentru producerea a aproximativ o treime din proteinele noastre și am presupus că acest stres ar putea provoca plierea greșită.”

Reticulul endoplasmatic (ER) este o structură membranară care se găsește în celulele mamiferelor. Îndeplinește o serie de funcții importante, inclusiv sinteza, plierea, modificarea și transportul proteinelor necesare la suprafața sau în exteriorul celulei. Dr. Avezov și colegii au emis ipoteza că sublinierea ER ar putea duce la plierea și agregarea greșită a proteinelor prin scăderea capacității lor de a funcționa corect, ceea ce duce la o agregare suplimentară.

Au fost surprinși să descopere că contrariul era adevărat.

„Am fost surprinși să constatăm că stresul celulei a eliminat de fapt agregatele, nu prin degradarea sau îndepărtarea lor, ci prin descompunerea lor, permițându-le potențial să se replieze în mod corespunzător”, a spus dr. Avezov.

„Dacă putem găsi o modalitate de a trezi acest mecanism fără a stresa celulele, care ar putea face mai mult rău decât bine, atunci am putea găsi o modalitate de a trata unele demențe”.

Componenta principală a acestui mecanism pare să aparțină unei clase de proteine ​​cunoscute sub numele de proteine ​​de șoc termic (HSP), dintre care majoritatea sunt produse atunci când celulele sunt expuse la temperaturi peste temperatura lor normală de creștere și ca răspuns la stres.

Dr. Avezov speculează că acest lucru ar putea ajuta la explicarea uneia dintre cele mai neobișnuite observații din domeniul cercetării demenței. „Au existat unele studii recente asupra oamenilor din țările scandinave care folosesc saune în mod regulat, sugerând că aceștia ar putea avea un risc mai mic de a dezvolta demență. O posibilă explicație pentru aceasta este că acest stres ușor declanșează o activitate crescută a HSP, care ajută la corectarea proteinelor încurcate.”

Unul dintre factorii care a împiedicat anterior acest domeniu de cercetare a fost incapacitatea de a vizualiza aceste procese în celulele vii. Lucrând cu echipe de la Universitatea de Stat din Pennsylvania și de la Universitatea din Algarve, echipa a dezvoltat o tehnică care le permite să detecteze plierea greșită a proteinelor în celulele vii. Se bazează pe măsurarea tiparelor de lumină dintr-o substanță chimică strălucitoare pe o scară de nanosecunde, o miliardime dintr-o secundă.

„Este fascinant modul în care măsurarea duratei de viață a fluorescenței sondei noastre la scara nanosecunde sub un microscop alimentat cu laser face evidente agregatele invizibile din celulă”, a spus profesorul Eduardo Melo, unul dintre autorii principali, de la Universitatea din Algarve, Portugalia.

Referință: „Stress-Induced Protein Disaggregation in the Endoplasmic Reticulum Catalyzed by BiP” de Melo, EP, și colab. 6 mai 2022, comunicații cu natura.
DOI: 10.1038/s41467-022-30238-2

Cercetarea a fost susținută de Institutul de Cercetare pentru Demență din Marea Britanie, care primește finanțare de la Consiliul de Cercetare Medicală, Societatea Alzheimer și Alzheimer Research UK, precum și de Fundația portugheză pentru Știință și Tehnologie.

Add Comment