Plierea greșită și aglomerarea beta-amiloid determină supraîncălzirea și „prăjirea” celulelor

Cercetătorii, de la Universitatea din Cambridge, au folosit senzori suficient de mici și de sensibili pentru a detecta schimbările de temperatură în interiorul celulelor individuale și au descoperit că atunci când beta-amiloidul se pliază greșit și se adună, determină supraîncălzirea celulelor.

Într-un experiment cu linii celulare umane, cercetătorii au descoperit că căldura eliberată de agregarea beta-amiloid ar putea determina agregarea altor beta-amiloid sănătoase, determinând formarea din ce în ce mai multe agregate.

În aceeași serie de experimente, cercetătorii au arătat, de asemenea, că agregarea beta-amiloidului poate fi oprită și temperatura celulară scăzută prin adăugarea unui compus medicament. Experimentele sugerează, de asemenea, că compusul are potențial ca agent terapeutic pentru boala Alzheimer, deși mai întâi ar fi necesare teste ample și studii clinice.

Cercetătorii spun că testul lor ar putea fi folosit ca instrument de diagnosticare pentru boala Alzheimer sau pentru a depista potențialii candidați la medicamente. Rezultatele sunt raportate în Jurnalul Societății Americane de Chimie.

Boala Alzheimer afectează aproximativ 44 de milioane de oameni din întreaga lume, iar în prezent nu există diagnostice sau tratamente eficiente. În boala Alzheimer, beta-amiloidul și o altă proteină numită tau se acumulează în încurcături și plăci, cunoscute colectiv ca agregate, provocând moartea celulelor creierului și contracția creierului. Acest lucru are ca rezultat pierderea memoriei, schimbări de personalitate și dificultăți în îndeplinirea funcțiilor zilnice.

Este o boală dificil de studiat, deoarece se dezvoltă de-a lungul deceniilor, iar un diagnostic definitiv poate fi pus doar după examinarea mostrelor de țesut cerebral după moarte. Nu se știe încă ce fel de modificări biochimice în interiorul unei celule conduc la agregarea beta-amiloidului.

La grupul de cercetare al profesorului Gabriele Kaminski Schierle din cadrul Departamentului de Inginerie Chimică și Biotehnologie de la Cambridge, aceștia au investigat posibila legătură dintre temperatură și agregarea beta-amiloidului în celulele umane.

Domeniul de studiu al schimbărilor de temperatură în interiorul unei celule este cunoscut sub numele de termogeneză intracelulară. Este un domeniu nou și provocator: oamenii de știință au dezvoltat senzori cu care pot fi măsurate schimbările de temperatură, dar nimeni nu a încercat să folosească acești senzori pentru a studia condiții precum boala Alzheimer.

„Termogeneza a fost asociată cu stresul celular, care poate promova agregarea în continuare”, a spus Chyi Wei Chung, primul autor al studiului. „Credem că atunci când există un dezechilibru în celule, cum ar fi atunci când concentrația de beta-amiloid este puțin prea mare și începe să se acumuleze, temperatura celulei crește.”

„Supraîncălzirea unei celule este ca și cum ați prăji un ou: pe măsură ce se încălzește, proteinele încep să se aglomereze și să devină nefuncționale”, a spus Kaminski Schierle, care a condus cercetarea.

Cercetătorii au folosit senzori de temperatură mici numiți termometre fluorescente cu polimeri (FTP) pentru a studia legătura dintre agregare și temperatură. Ei au adăugat beta-amiloid la liniile celulare umane pentru a începe procesul de agregare și au folosit o substanță chimică numită FCCP ca control, deoarece se știe că induce o creștere a temperaturii.

Ei au descoperit că, pe măsură ce beta-amiloidul a început să formeze agregate sub formă de fire numite fibrile, temperatura medie a celulelor a început să crească. Creșterea temperaturii celulelor a fost semnificativă în comparație cu celulele care nu au adăugat beta-amiloid.

„Pe măsură ce fibrilele încep să se alungească, ele eliberează energie sub formă de căldură”, a spus Kaminski Schierle. „Agregarea amiloid beta necesită destul de multă energie pentru a începe, dar odată ce procesul de agregare începe, se accelerează și eliberează mai multă căldură, permițând să se formeze mai multe agregate.”

„Odată ce agregatele s-au format, ele pot ieși din celulă și pot fi preluate de celulele învecinate, infectând beta-amiloidul sănătos din acele celule”, a spus Chung. „Nimeni nu a arătat până acum această legătură între temperatură și agregare în celulele vii.”

Folosind un medicament care inhibă agregarea beta-amiloidului, cercetătorii au reușit să identifice fibrilele drept cauza termogenezei. Până acum nu se știa dacă agregarea proteinelor sau potențiala deteriorare a mitocondriilor, „bateriile” care alimentează celulele, era responsabilă pentru acest fenomen.

De asemenea, cercetătorii au descoperit că creșterea temperaturii celulelor ar putea fi atenuată prin tratarea acestora cu un inhibitor de agregare, evidențiind potențialul lor ca tratament pentru boala Alzheimer.

Experimentele de laborator au fost completate de modele computerizate care descriu ce s-ar putea întâmpla cu beta-amiloid într-un mediu intracelular și de ce ar putea duce la creșterea temperaturii intracelulare. Cercetătorii speră că munca lor va motiva studii ulterioare care încorporează diferiți parametri de relevanță fiziologică.

Referinţă: Chung CW, Stephens AD, Konno T, et al. Agregarea intracelulară a Ap42 duce la termogeneza celulară. J Am Chem Soc. 2022. doi: 10.1021/jacs.2c03599

Acest articol a fost republicat din următoarele materiale. Notă: este posibil ca materialul să fi fost editat pentru lungimea și conținutul său. Pentru mai multe informații, contactați sursa citată.

Add Comment